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NRG1/2生物学特色

NRG1/2基因分别位于东说念主染色体8p21和5q13.2。

NRG1卵白配体的多个异构体以组织特异性的形貌抒发。

NRG1卵白的要津结构域分为三部分(图A):EGF样结构域N段序列(差别I型、II型和III型)和C段序列(决定其是否合成跨膜卵白)。I型和II型NRGs未必被称为“Ig-NRGs”，而III型NRGs未必被称为“CRD-NRGs”。参与交融的NRG1亚型属于II型其中含有β型EGF结构域，与受体勾通的亲和力高于α型。结协力各异亦然变成NRG1 IIIβ型比NRG1 IIIα型在致癌方面紧迫的原因。

与NRG1卵白疏导，由于剪接位点不同，NRG2也有α和β两种亚型。

NRG1/2的结构[1]

NRG1/2基因的生物学功能

NRG1起先当作具有细胞外EGF结构域的膜锚定前体产生的，卵白水解裂解导致EGF样结构域的开释，从而激活ERBB3和ERBB4。

NRG1与ERBB3的相互作用可能导致异源二聚化；尤其是与ERBB2受体相互作用使得ERBB2粗略磷酸化激酶残障的ERBB3，并激活下流信号通路如PI3K/AKT，MAPK通路；此外，NRG1可能与ERBB4相互作用，与ERBB2/ERBB3形成同源二聚体或异源二聚体，进一步激活多种阶梯。

NRG2β是ERBB4的高亲和力配体，可利害刺激ERBB4酪氨酸磷酸化；另一方面，剪接异构体NRG2α是ERBB4的低亲和力配体，不会利害刺激ERBB4磷酸化。

Nrg1/ErbB信号通路[2]

NRG1/2在实体瘤的突变频率

在对169，273个肿瘤标本的分析中，发现261个具有NRG1交融的肿瘤样本，总体发生率为0.154%。NRG1交融最常见于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、胆管癌、前哨腺癌、膀胱癌和尿路上皮癌、食管胃癌，较稀有于前哨腺癌、软组织赘瘤、肛门癌、涎腺癌、头颈癌、小肠癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经内分泌癌、高等别胶质瘤和玄色素瘤。乳腺癌发病率最高(0.301%)，其次为胆管癌(0.263%)、非小细胞肺癌(0.232%)、原发癌(0.215%)、导管腺癌(0.190%)、卵巢癌(0.174%)、膀胱癌(0.148%）、食管癌(0.145%)和外阴癌(0.145%)。有153个特有的NRG1交融伙伴。最常见的交融伙伴是CD74(12.37%)，其次是SLC3A2(8.13%)，ATP1B1(4.59%)，和RBPMS(4.24%)[3]。

NRG1/2交融变异在各器官疾病中的分散[4]

检测门径

当今，有多种门径可用于检测基因交融，比如RNA-based NGS，DNA-based NGS，RT-PCR，FISH。

检测门径学对比

最新的检测共鸣的推选为会诊时为晚期或更动性实体瘤，提议进行NRG1/2基因交融，经组织病理学证实的浸润性黏液性肺腺癌的强推选进行包含NRG1/2基因交融的NGS检测。晚期或更动性肿瘤患者在措施调理前或调理过程中应试虑进行NRG1/2基因交融检测。对于NRG1/2基因交融发生率较高的局部晚期浸润性黏液性肺腺癌患者，新缓助调理前利害推选进行NRG1/2基因交融检测。对于NGS栽培率较高的癌种推选DNA-NGS检测(或勾通RNA-NGS)，对于NGS栽培率低的癌种推选IHC筛查，阳性再进行RNA-NGS阐述。

检测共鸣推选的检测经由[1]

以NRG1为靶点的调理计策

鉴于NRG1在肿瘤发生发展中的要津作用，针对NRG1过甚信号通路竖立新式抗癌调理计策具有巨大的后劲。当今，主要的调理计策包括以下几种：

01 抗体药物

研发特异性靶向NRG1或其受体的单克隆抗体是一种径直灵验的门径。这些抗体粗略阻断NRG1与erbB受体的勾通，从而阻抑下流信号通路的激活，拆开肿瘤细胞的孕育和扩散。举例，一些抗HER3单克隆抗体正在临床检修中进行评估，其作用机制部分是通过阻断NRG1与HER3的相互作用，阻抑肿瘤细胞的增殖信号。

02 小分子阻抑剂

针对NRG1信号通路中的要津激酶，如PI3K、AKT和MAPK等，竖立小分子阻抑剂亦然现时连络的热门。这些小分子阻抑剂不错过问细胞内，径直阻抑激酶的活性，阻断信号传导，进而带领肿瘤细胞凋一火、阻抑肿瘤孕育和更动。已有多种PI3K-AKT-mTOR阻抑剂和MEK阻抑剂在临床检修中展现出一定的抗肿瘤成果，况兼部分药物已被批准用于某些癌症的调理。

03 双特异性抗体

双特异性抗体粗略同期勾通两个不同的靶点，举例同期靶向NRG1和HER2或者HER3。这种双特异性勾通形貌不错更灵验地阻断NRG1介导的信号通路，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。与单克隆抗体比较，双特异性抗体具有更高的特异性和更强的抗肿瘤活性，有望成为调理NRG1绝顶激活肿瘤的新式利器。

当今，已有多项对于NRG1靶向调理的临床检修正在进行中，涵盖了多种癌症类型，初步范围泄露出一定的调理后劲。举例，Zenocutuzumab是的一款靶向HER3、HER2的双特异性抗体，好意思国食物药品监督处分局(FDA)已对Zenocutuzumab的生物成品许可肯求(BLA)给以优先审查，用于调理NRG1(神经更正卵白1交融)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)或胰腺癌(PDAC)，主要基于以下连络：

Zenocutuzumab调理肺癌的1/2期eNRGy临床连络(NCT02912949)，共入组85例晚期NRG1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，凭据RECISTv1.1阐述的客不雅缓解率(ORR)达到37.2%(29/78，95%CI：26.5-48.9)。其中，78%的患者出现靶病变减弱推崇。中位缓解执续时辰(DOR)长达12.9个月，6个月DOR率高达79%[5]。

2023 ESMO大会上报说念了Zenocutuzumab调理胰腺癌的研既往究范围，共入组38例中位年事为49岁的晚期NRG1阳性的胰腺癌(PDAC)患者。范围泄露：阐述的客不雅缓解率(ORR)达到44%(95%CI：26-65)，其中1例患者赢得了悉数缓解(CR)、11例达到部分缓解(PR)。81%的患者靶病变减弱，中位缓解执续时辰(DOR)达9.1个月，6个月DOR率为64%[5]。

回来

尽管仍靠近诸多挑战，但NRG1/2当作一个极具后劲的泛癌种新靶点，为癌症调理带来了新的但愿和标的。跟着对NRG1/2信号通路连络的不休深刻、新式靶向药物的研发以及临床检修的安然激动，敬佩在不久的翌日，NRG1靶向调理有望成为癌症详细调理的紧迫构成部分，为远大癌症患者带来更多的调理聘请和糊口获益。

参考文件

[1] Glob Med Genet. 2024 Feb 27;11(1):86-99.

[2] Semin Cell Dev Biol. 2010 Dec;21(9):922-8.

[3] 2023 ASCO Poster：3132

[4] Trends Cancer. 2022 Mar;8(3):242-258.

[5] https://ir.merus.nl/福利姬 自慰